八年前，世界上第一支可以預(yù)防癌癥的疫苗——HPV疫苗上市;七年前，疫苗開始了中國內(nèi)地的上市之路;現(xiàn)在，在內(nèi)地，因?yàn)樾滤帉徳u標(biāo)準(zhǔn)存在爭議，它依然是被禁止的。

　　中國每年約有8萬女性因?qū)m頸癌去世，約有15萬新增病例。而學(xué)者研究顯示，2006-2012年間，因?yàn)?到15歲的女孩未能接種HPV疫苗，可能造成中國未來38萬的宮頸癌新發(fā)病例和21萬宮頸癌死亡病例。

　　全球新發(fā)病例1/3在中國

　　2014年5月6日23點(diǎn)05分， 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的劉繼紅醫(yī)生剛剛結(jié)束她的第三臺手術(shù)。在這個手術(shù)臺上，宮頸癌是她最常見到的惡性腫瘤。

　　“我們醫(yī)院一年就收治宮頸癌一千多例，等于澳大利亞全年的病例。”作為醫(yī)院宮頸癌首席專家，這幾年，她眼看著來醫(yī)院就診的病人不停增多，十分焦心。

　　劉繼紅所在的醫(yī)院也是全國4家參與HPV(人乳頭瘤病毒)疫苗臨床試驗(yàn)的醫(yī)院之一。HPV疫苗的研發(fā)是醫(yī)學(xué)史上一座里程碑，2008年，諾貝爾醫(yī)學(xué)獎就授予了揭示HPV和宮頸癌之間的關(guān)系的德國學(xué)者豪森(Hausen)。

　　由于可以遏制七成宮頸癌，在全世界使用該疫苗的160個國家里，有相當(dāng)一部分將之稱為“宮頸癌疫苗”，盡管這不夠嚴(yán)謹(jǐn)。國際上普遍認(rèn)定，HPV疫苗對9-45歲的女性都有預(yù)防效果，如果女性能在首次性行為之前注射HPV疫苗，會降低90%的宮頸癌及癌前病變發(fā)生率。

　　近日，媒體報道稱，全球僅有的兩家已生產(chǎn)HPV疫苗的公司——美國默沙東公司(Merck)和英國葛蘭素史克公司(GSK)生產(chǎn)的HPV疫苗會在2014年拿到中國內(nèi)地上市資格，今年正式開始銷售。

　　而據(jù)南方周末記者調(diào)查，雖然上述兩種疫苗在中國內(nèi)地的臨床試驗(yàn)都基本結(jié)束，但如果主管部門不更改疫苗有效性的評價標(biāo)準(zhǔn)，以默沙東和GSK公司現(xiàn)有的樣本數(shù)據(jù)，遠(yuǎn)不足以通過。疫苗在2014年幾無可能上市，甚至?xí)�遙遙無期。

　　現(xiàn)實(shí)狀況是，根據(jù)全國腫瘤登記中心披露的部分《2013中國腫瘤登記年報》，宮頸癌的發(fā)病率逐年增高，且呈年輕化趨勢，我國每年約有15萬新發(fā)宮頸癌病例，約占全球患者總數(shù)的1/3，近8萬婦女因此死去。

　　據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所的王少明博士在《Vaccine》發(fā)表的論文顯示，若未來我國HPV疫苗項(xiàng)目的接種對象為9-15歲女孩，2006年至2012年7年HPV疫苗的免疫接種延遲，可能造成我國5900萬女孩錯失接種良機(jī)。若這部分女孩未來不接受篩查等其他干預(yù)措施，她們中將出現(xiàn)38萬的宮頸癌新發(fā)病例和21萬宮頸癌死亡病例。

　　“宮頸癌是當(dāng)前唯一病因明確的惡性腫瘤。通過注射HPV疫苗、定期篩查和早診早治等措施，或可逐步消除這一癌癥。”2014年4月25日，在第12次全國宮頸癌協(xié)作組工作大會上，中國工程院院士、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任郎景和強(qiáng)調(diào)。

　　疫苗上市仍無望

　　根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》，進(jìn)口疫苗被批準(zhǔn)在國內(nèi)上市以前，必須開展臨床試驗(yàn)。這也意味著，默沙東和葛蘭素史克若要使其HPV疫苗進(jìn)入內(nèi)地，必須過臨床試驗(yàn)這道關(guān)。

　　默沙東的公關(guān)負(fù)責(zé)人告訴南方周末記者，公司已于2013年將Gardasil(宮頸癌疫苗商品名)疫苗臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)交到了國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)進(jìn)行審批。

　　葛蘭素史克公司則以疫苗正在審批過程中拒絕了采訪，但南方周末記者從江蘇省淮安市漣水縣疾控中心了解到，其承擔(dān)的葛蘭素史克HPV疫苗臨床項(xiàng)目已于2013年結(jié)束。

　　作為默沙東HPV疫苗在中國唯一的代理商，智飛生物的副總經(jīng)理、董秘余農(nóng)說，他們沒有得到任何關(guān)于該疫苗即將上市的消息，也沒有其他同類疫苗要上市的消息。“這不是一個好消息，也不是一個壞消息，一切都在按部就班地進(jìn)行中。”

　　這是智飛生物首次對外界質(zhì)疑做出回應(yīng)。“我們無法估計上市時間，我們也不希望所謂的時間表影響正常的技術(shù)審評和審批工作。”余農(nóng)說。

　　據(jù)悉，在雙方簽署宮頸癌疫苗代理協(xié)議之前，智飛生物已開始宮頸癌疫苗的基礎(chǔ)性研究工作，協(xié)議簽署后，智飛生物逐步停止了該項(xiàng)研究，并在2013年年報中正式提出暫停宮頸癌疫苗的研究。

　　按照規(guī)定流程，疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)束后，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱食藥總局)藥品評審中心組織專家對其進(jìn)行評審。符合規(guī)定者，發(fā)給《進(jìn)口藥品注冊證》，方準(zhǔn)進(jìn)口。評審的時間根據(jù)藥物的區(qū)別而不同，會持續(xù)1-5年不等。

　　為何兩個疫苗遲遲難在內(nèi)地上市?據(jù)了解，默沙東的臨床試驗(yàn)人群為3000人，葛蘭素史克為6000人，按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，兩家企業(yè)樣本量、重度感染的指標(biāo)都絕對不夠。

　　“美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的臨床試驗(yàn)有4萬人，現(xiàn)在癌前病變的人數(shù)還不到十個，我們一直在等。”劉繼紅解釋，至少要有17個才具有統(tǒng)計學(xué)意義。數(shù)據(jù)不足也得到了其他專家的確認(rèn)。

　　事實(shí)上，早在2002年至2005年期間，默沙東和GSK就在臺灣等亞洲地區(qū)進(jìn)行過大規(guī)模臨床試驗(yàn)， FDA結(jié)果證明疫苗有效，大部分國家均采納了該結(jié)論，但中國大陸并不承認(rèn)FDA的審批結(jié)果。

　　審評阻礙上市?

　　審批卡殼牽涉到一個極為關(guān)鍵的問題——什么是判斷疫苗有效性的終點(diǎn)指標(biāo)?

　　在食藥總局藥的標(biāo)準(zhǔn)里，疫苗有效性的評價終點(diǎn)是發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)2級以上瘤變。具體來說，指在試驗(yàn)人群中，一半人打疫苗，一半人打安慰劑，而注射了安慰劑的對照組，必須出現(xiàn)有足夠統(tǒng)計學(xué)差異數(shù)量的癌或癌前病變，才算有結(jié)果。

　　出現(xiàn)癌變是最佳終點(diǎn)，但和很多研究一樣，科學(xué)家無法依賴最佳的終點(diǎn)。畢竟從感染上HPV病毒，并持續(xù)發(fā)作，導(dǎo)致瘤變，最終形成惡性腫瘤，會長達(dá)10-20年。

　　出于倫理學(xué)等考慮，默沙東和GSK疫苗在做大規(guī)模試驗(yàn)時，選擇了以2級以上的癌前病變和HPV持續(xù)感染為復(fù)合終點(diǎn)，但這也需要數(shù)萬人和不同地區(qū)參與，才能得出有價值的結(jié)果。

　　近年來，學(xué)術(shù)界逐漸達(dá)成共識，“應(yīng)以持續(xù)感染作為終點(diǎn)”，也就是說使用疫苗后如能降低持續(xù)感染率，就應(yīng)判定疫苗可以降低癌前病變和宮頸癌發(fā)生。因?yàn)榘l(fā)生HPV持續(xù)感染、出現(xiàn)癌前病變、引發(fā)癌癥是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的“必經(jīng)之路”。

　　世界衛(wèi)生組織(WHO)的報告也證實(shí)了這點(diǎn)。2014年4月1日，WHO發(fā)布《預(yù)防HPV疫苗試驗(yàn)的主要終點(diǎn)專家小組報告》，“建議將宮頸或肛門內(nèi)6個月或更長時間的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)來評估疫苗有效性。”

　　其中提到，真正判斷疫苗有效性的終點(diǎn)其實(shí)是癌癥指標(biāo)，但將其作為有效性的終點(diǎn)——太不切實(shí)際，不僅需巨大的試驗(yàn)群體和財力支持，并很有可能得到并不顯著的結(jié)果。更重要的是，數(shù)十年來，以患上癌癥或者有癌癥指標(biāo)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)是“不道德的”。

　　據(jù)悉，2012年，默沙東HPV疫苗的三期試驗(yàn)做完后，食藥總局以出現(xiàn)二級以上瘤變的數(shù)據(jù)不夠，要求劉繼紅所在醫(yī)院延長試驗(yàn)。劉繼紅稱，當(dāng)時申報時，他們是以出現(xiàn)持續(xù)感染和二級以上瘤變的復(fù)合指標(biāo)為終點(diǎn)指標(biāo)申報的。但審評時，食藥總局堅持要求以出現(xiàn)二級以上瘤變?yōu)榻K點(diǎn)指標(biāo)。

　　為觀測到更多有效數(shù)據(jù)，劉繼紅和同事每三個月就對參與試驗(yàn)的人群隨訪一次，現(xiàn)在，已經(jīng)第十次隨訪，但病例仍不夠，他們只能再延長一年試驗(yàn)時間。

　　據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所的喬友林教授介紹，中國、印度和日本堅持本土臨床試驗(yàn)，但在HPV疫苗試驗(yàn)上，印度和日本均采用了WHO推薦的“持續(xù)感染”作為終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，縮短了臨床試驗(yàn)時間，疫苗很快上市。

　　“如果用持續(xù)感染為指標(biāo)，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠。”他希望食藥總局藥品評審中心也能接受WHO的建議。

　　“一旦這一意見被采納(更改臨床終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn))，可使臨床試驗(yàn)的觀察周期縮短2-3年，有望在2018年上市。”積極研發(fā)HPV疫苗的廈門萬泰滄海生物公司一位高管告訴南方周末記者。

　　而中國人民大學(xué)行政管理系副教授劉鵬則理解這種漫長。他認(rèn)為，藥品審評不僅要看國際標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)結(jié)果，還需要考慮到本國人種、用藥習(xí)慣及對藥品風(fēng)險的承受程度等本土化因素;另一方面，疫苗屬于高風(fēng)險藥品，其審評過程要比一般藥品更加嚴(yán)格。同時，中國人口規(guī)模較大，即便是小風(fēng)險概率的不良反應(yīng)事件，也可能影響較多人。

　　七年中國上市之路

　　近二十年間，喬友林夢想著有一天，中國人可以輕易用到這種疫苗，更好抵御我們每個人與生俱來的免疫缺陷。但現(xiàn)在，沒有人知道中國是否會因此改變審評標(biāo)準(zhǔn)。

　　2006年，默沙東公司研發(fā)出全球第一個HPV疫苗“佳達(dá)修”(Gardasil)，并通過優(yōu)先審批在美國上市。這款四價疫苗防治HPV16、18、6、11型病毒。隨后，GSK也生產(chǎn)了二價疫苗“卉妍康”(Cervarix)，針對HPV16和HPV18。盡管疫苗沒有囊括所有病毒亞型，但70%的宮頸癌發(fā)生都與HPV16、HPV18有關(guān)，而HPV6、HPV11則可能導(dǎo)致尖銳濕疣等疣病。

　　兩家企業(yè)也從一開始就為進(jìn)入中國積極準(zhǔn)備。

　　葛蘭素史克在2008年還未獲得FDA批準(zhǔn)之時，就已開始在中國招募志愿者，為進(jìn)入中國市場做準(zhǔn)備。江蘇省疾控中心承擔(dān)葛蘭素史克的HPV疫苗的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)在徐州市、淮安市漣水縣展開。徐州疾控中心于2008年10月以免費(fèi)接種的名義招募1600名志愿者�；窗彩袧i水縣1623婦女免費(fèi)接種了HPV疫苗。

　　而默沙東則在2009年2月起，在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院等醫(yī)院進(jìn)行為期3年的HPV疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)負(fù)責(zé)人、婦科腫瘤專家程曉東主任醫(yī)師告訴南方周末記者，他們正在做延長的臨床試驗(yàn)。

　　“到目前為止HPV疫苗的效果都非常正向，對腫瘤防治意義很大。不知道怎么這么慢。”程曉東說。

　　2010年4月，在第九次全國子宮頸癌協(xié)作組工作會議上，默沙東中國疫苗部總監(jiān)武阿妹表示，疫苗希望最快2012年拿到在中國內(nèi)地上市許可。

　　在企業(yè)看來，如果順利，HPV疫苗的市場前景會非常好。

　　據(jù)默沙東公布的2013年財務(wù)數(shù)據(jù)，該疫苗在2013年的全球銷售額是18.31億美元。而余農(nóng)介紹，疫苗在國內(nèi)上市后也會改變智飛生物公司的市場規(guī)模和格局。按合同約定的基礎(chǔ)采購計劃，第一年度約11.4億元，第二年度約14.83億元，第三年度約18.53億元，凈利潤會有一半多。

　　“中國有13億多人口，按照國外的免疫程序推算，中國接種宮頸癌疫苗的潛在對象大約有3億人，市場前景十分廣闊。”余農(nóng)說。

　　安全、倫理和價格爭議

　　和所有的疫苗一樣，HPV疫苗也會帶來一定的不良反應(yīng)，包括疼痛、腫脹、紅腫、發(fā)燒、頭暈、惡心等。一些人會擔(dān)心從研發(fā)到上市不足十年，為時太短。

　　但截至2014年3月，1.7億支HPV疫苗已經(jīng)在全球范圍內(nèi)使用，并沒有出現(xiàn)特別嚴(yán)重的不良反應(yīng)。以默沙東疫苗的監(jiān)測數(shù)據(jù)為例，91%的不良反應(yīng)是不嚴(yán)重的副反應(yīng)，如頭暈、乏力、接種部位疼痛腫脹、發(fā)熱、惡心;9%是嚴(yán)重不良事件，如死亡、殘疾、重病。

　　“尚未說明這些嚴(yán)重不良事件的發(fā)生和疫苗之間存在聯(lián)系，可能是偶然性的。”上海市第一婦嬰保健院婦科龔曉明醫(yī)生解釋。

　　“從理論上說，HPV疫苗不比別的疫苗不良反應(yīng)更多。”喬友林說，與常見的麻疹、結(jié)核病等通過活微生物制成活疫苗或減毒活疫苗不同，HPV疫苗是通過基因重組技術(shù)合成。在過去的幾十年，這項(xiàng)技術(shù)使科學(xué)家們?nèi)〉昧嗽S多令人驚奇的成就。

　　不過，經(jīng)常被視為反例的是，2013年，日本三十多位女性在接種GSK的疫苗之后出現(xiàn)渾身疼痛，經(jīng)過治療不見好轉(zhuǎn)。之后，日本厚生勞動省決定暫時中止“主動推薦”兩種HPV疫苗。值得注意的是，日本并沒有終止使用HPV疫苗。

　　除了安全性外，HPV疫苗相對高昂的價格并不是人人都能承擔(dān);目前普遍價格是850元一支，一共需要注射三次。

　　“價格確實(shí)還是一個問題，要知道，能負(fù)擔(dān)起現(xiàn)在這個疫苗價格的人，往往不是最需要這個疫苗的人。那些不來做宮頸切片檢查的，衛(wèi)生條件不足地區(qū)的人才是真正需要的，但她們無力承擔(dān)。”加州大學(xué)舊金山分校的婦科腫瘤系主任John K.Chan說。

　　原衛(wèi)生部副部長曹澤毅在2014年4月3日的婦女“兩癌”防治論壇直接呼吁，能不能由國家公費(fèi)承擔(dān)，給全國需要接種的2億女孩子統(tǒng)統(tǒng)接種?

　　劉鵬則認(rèn)為，由于宮頸癌并不算是急性傳染病范疇，即使疫苗上市，短期內(nèi)政府也不會進(jìn)行補(bǔ)貼或納入醫(yī)保。

　　而現(xiàn)在，全球有58個國家將宮頸癌納入了國家補(bǔ)貼，也有相當(dāng)多國家納入青少年免疫計劃。譬如在美國，許多私人保險都包括宮頸癌，并且聯(lián)邦政府會為那些沒有購買保險的人支付費(fèi)用。

　　疫苗遲遲無法上市背后一個更具諷刺的事實(shí)是，中國學(xué)者周健早在1991年就利用DNA重組技術(shù)人工體外合成了HPV病毒樣顆粒，為HPV疫苗誕生奠定了基礎(chǔ)，被國際上視為疫苗的發(fā)明者之一。

　　“周健發(fā)現(xiàn)了病變顆粒，中國人卻用不上。我真不希望，2016年全世界都在慶祝疫苗應(yīng)用十周年取得的巨大疾病預(yù)防成就時，中國人還沒用上。”喬友林感嘆。