我國(guó)學(xué)者通過(guò)靶向代謝組學(xué)、分子生物學(xué)及細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)等多學(xué)科結(jié)合方法，揭示了炎癥性腸炎狀態(tài)下膽汁酸失調(diào)的分子機(jī)理，并發(fā)現(xiàn)藥物干預(yù)膽汁酸合成代謝、恢復(fù)其體內(nèi)代謝平衡是治療慢性腸炎的有效路徑。該項(xiàng)研究論文發(fā)表在近日出版的《自然·通訊》雜志上。

　　近年來(lái)，隨著我國(guó)人群生活水平的改善，慢性腸炎的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。慢性腸炎目前尚缺乏有效的治療手段，且在疾病后期易誘發(fā)結(jié)腸癌的發(fā)生。既往研究表明，慢性腸炎和結(jié)腸癌病人糞便中膽汁酸濃度呈顯著上升趨勢(shì)，但膽汁酸的合成代謝失調(diào)機(jī)制及其在慢性腸炎發(fā)生發(fā)展中的作用一直未能闡明。

　　該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸炎狀態(tài)下腸道過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARα)激活，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而降低回腸部位內(nèi)源性法尼酯X受體(FXR)的配體，膽汁酸在腸上皮細(xì)胞內(nèi)代謝消除加速、細(xì)胞內(nèi)濃度降低，導(dǎo)致腸道重要膽汁酸負(fù)反饋通路FXR-FGF19/15受抑，進(jìn)而欺騙性地誘導(dǎo)肝臟CYP7A1的表達(dá)/活性上調(diào)，肝臟膽汁酸從頭合成持續(xù)上升，打破重要內(nèi)源活性物質(zhì)膽汁酸合成代謝的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PPARα激動(dòng)劑可加重、加速腸炎的發(fā)生發(fā)展，而通過(guò)基因敲除PPARα及補(bǔ)充低劑量的人重組成纖維細(xì)胞成長(zhǎng)因子19(FGF19)，恢復(fù)腸道膽汁酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)，可顯著對(duì)抗右旋葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的慢性腸炎的發(fā)生發(fā)展。這一結(jié)果說(shuō)明，膽汁酸合成代謝失調(diào)在慢性腸炎的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)基因和藥物干預(yù)手段、恢復(fù)膽汁酸合成代謝平衡有望成為治療慢性結(jié)腸炎的有效手段。

　　該研究由中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專(zhuān)家、中國(guó)工程院院士王廣基教授和該校“天然藥物活性組分與藥效”國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任郝海平教授等研究人員聯(lián)合完成。