杰作問世

    一些有名望的HIV/艾滋�。ˋIDS）研究人員正著迷于這項工作。但是其他學(xué)者，特別是結(jié)構(gòu)生物學(xué)家則斷言，該論文“太好了”以至于并不現(xiàn)實，更可能是奇妙的幻想。“該論文完全是垃圾。”英國醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）分子生物學(xué)實驗室的電子顯微鏡學(xué)先鋒Richard Henderson指責(zé)道，“它沒有任何可取之處。”

    考慮到該研究工作來自美國波士頓Dana-Farber癌癥研究所病毒學(xué)家Joseph Sodroski的實驗室，這些激烈的評價顯得尤其驚人。Sodroski已經(jīng)發(fā)表了將近400篇論文，其中有超過36篇發(fā)表在《科學(xué)》、《自然》和《細(xì)胞》雜志上。在過去的一年里，《科學(xué)》雜志得知，這3個頂級期刊和至少一個其他期刊拒絕發(fā)表Sodroski實驗室的各種迭代結(jié)果。其實驗室的研究使用了一種被稱為冷凍電子顯微鏡（低溫—EM）的技術(shù)，可以顯示出在液氮溫度下快速凍結(jié)的單個蛋白。Henderson表示，他撰寫了其中兩篇論文的批評性評論，他是一批反對PNAS發(fā)表該技術(shù)研究成果的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的領(lǐng)軍人物。

    Sodroski和第一作者Youdong Mao（Sodroski實驗室的博士后）沒有絲毫讓步。在給《科學(xué)》雜志的電子郵件中，他們寫道：“我們支持我們發(fā)表的研究工作。如果任何人對我們的方法、結(jié)果和解釋有具體的科學(xué)問題，他們應(yīng)該在特定的科學(xué)論壇上表達(dá)憂慮。我們將會在經(jīng)過同行評審的科學(xué)文獻(xiàn)中回應(yīng)這些擔(dān)憂。”

    發(fā)表在PNAS上的論文展示了HIV表面蛋白gp120和gp41的6埃視圖（編者注：埃為光譜線波長單位），這兩種蛋白彼此連接，并會三個成團(tuán)出現(xiàn)，被稱為三聚體。與老式的電子顯微方法相比，低溫—EM技術(shù)允許在不進(jìn)行扭曲形狀著色的前提下，完成三聚體的可視化。若結(jié)果真實，那么Sodroski、Mao和合作研究人員所獲得的就是三聚體的最清晰圖像。這可能會帶來抗體如何能夠阻止HIV與病毒綁定的新見解。

    問題聚集

    《科學(xué)》雜志稱，其采訪的大多數(shù)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家和HIV/AIDS研究人員，包括一些評論者，并不想談?wù)撨@一成果，因為他們與Sodroski的關(guān)系密切或者害怕被看做是競爭者在抱怨——其中一些人確實是競爭者。批評言論主要分為兩類。結(jié)構(gòu)生物學(xué)家認(rèn)為，由于技術(shù)原因，Sodroski的團(tuán)隊不可能通過其使用的顯微鏡獲得6埃的分辨率結(jié)構(gòu)。第二種質(zhì)疑更令人不安：他們獲得的是一個幽靈分子的結(jié)構(gòu)，而不是三聚體的結(jié)構(gòu)。“在溶液中準(zhǔn)備可以產(chǎn)生高分辨率膜蛋白結(jié)構(gòu)的低溫—EM樣本很有挑戰(zhàn)性。”馬里蘭州國家癌癥研究所的低溫—EM專家、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Sriram Subramaniam如是說，他曾發(fā)表過HIV三聚體的9埃圖像。和Henderson及其他結(jié)構(gòu)生物學(xué)家一樣，Subramaniam懷疑Sodroski團(tuán)隊的樣品中是否有HIV顆粒。

    他們認(rèn)為，關(guān)鍵的問題是Sodroski和Mao將其三聚體和以前發(fā)表的低分辨率圖像“排列”在一起，試圖改進(jìn)已有的成果。這是一種流行的低溫—EM技術(shù)，但是要求具有顆粒存在的證據(jù)，以及需要嚴(yán)格測試以保證任何改進(jìn)都是真實的。“他們應(yīng)該做大量的對照試驗，但他們并沒有。”Subramaniam稱。一個經(jīng)常被引用的實驗是將1000臺計算機(jī)產(chǎn)生的白噪聲圖像與一張愛因斯坦吐舌頭的照片放在一起，最終的圖像仍然清晰地顯示出這位著名的物理學(xué)家。“你從無到有得到一張愛因斯坦的好看照片。”Henderson說，“這就像Sodroski和Mao所做的事。他們拿出一個之前發(fā)表過的結(jié)構(gòu)，將原子放到其中的孔里。”而Sodroski和Mao拒絕回應(yīng)對其研究的批評。

    賓夕法尼亞大學(xué)的病毒學(xué)家、國家科學(xué)院成員Beatrice Hahn擔(dān)任PNAS論文的編輯，這意味著她作為一名裁判監(jiān)督了評議過程。“這是我在30年的職業(yè)生涯中遇到的最受熱議的課題。”Hahn如是說，她因其HIV起源研究而著名。“在過去將近2年的時間里，我看到了一些批評和回應(yīng)，雙方的理由當(dāng)然都很合理。”Hahn決定是時候介入其中了。“當(dāng)某個研究存在一個潛在的飛躍時，或者完全錯誤，或者完全正確，那么其信息應(yīng)該（在期刊上）公開。所有人可以對其進(jìn)行觀察，并產(chǎn)生自己的看法。”

    各方意見

    Hahn表示，她并不精通復(fù)雜的低溫—EM技術(shù)，進(jìn)而“真正評判”批評聲是否合理。她稱，Sodroski告訴她，Mao以前使用低溫—EM技術(shù)研究石墨，并經(jīng)常拼湊出最優(yōu)的圖像，以此幫助解釋他如何比那些只研究生物樣本的專家獲得更高的分辨率。她堅持認(rèn)為，該論文得到了PNAS善意的同行評審，并提醒人們記住Sodroski擁有一個曾完成可靠工作的記錄。“我的直覺告訴我，Joe是正確的。”

    新墨西哥州洛斯阿拉莫斯國家實驗室的免疫學(xué)家Bette Korber使用HIV三聚體協(xié)助設(shè)計疫苗，他很贊賞Sodroski處理批評言論的方式。“他有條不紊地解決評論中或者該領(lǐng)域其他科學(xué)家在談話中提到的觀點。”Korber稱，“Joe是個非常正直的人，對于他將會繼續(xù)解決其他人所擔(dān)憂的問題，我持樂觀態(tài)度。”

    2012年3月，Sodroski在逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會感染會議上首次展示其研究成果，使很多HIV/AIDS研究人員印象深刻。當(dāng)時，該研究已經(jīng)引起關(guān)于低溫—EM技術(shù)的質(zhì)疑。當(dāng)他首次在論文中公布2.6埃結(jié)構(gòu)時——接近原子水平，Henderson便是質(zhì)疑其研究的科學(xué)家之一。“如果是真的，世界上的幾個同步加速器和低溫—EM專家就都失業(yè)了。”他表示。

    去年8月，Sodroski的團(tuán)隊在《自然—結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上在線發(fā)表過11埃的三聚體圖像，這一分辨率在Henderson和其他人看來更為合理。不過當(dāng)Henderson被問及對一篇描述6埃三聚體的論文進(jìn)行評定時，他表達(dá)了廣泛的批評。他稱，發(fā)表在PNAS上的這篇論文只是通過對以前的版本稍微修正而得到的。“我震驚了。”Henderson稱，“他們完全無視我長達(dá)5頁的批評。”

    Hahn稱，她還沒有看到有實驗可以證明Sodroski和Mao犯了錯誤，“最終，生物學(xué)將會決定孰對孰錯”。